Teknologian lisäksi glykosidien synteesi on aina kiinnostanut tiedettä, koska se on luonnossa hyvin yleinen reaktio. Schmidtin ja Toshiman ja Tatsutan viimeaikaiset artikkelit sekä niissä mainitut useat viitteet ovat käsitelleet laajaa synteettisten mahdollisuuksien kirjoa.
Glykosidien synteesissä monisokerikomponentti yhdistetään nukleofiilien, kuten alkoholien, hiilihydraattien tai proteiinien, kanssa. Jos tarvitaan selektiivinen reaktio hiilihydraatin yhden hydroksyyliryhmän kanssa, kaikki muut toiminnot on suojattava ensimmäisessä vaiheessa. Periaatteessa entsymaattiset tai mikrobiset prosessit voivat selektiivisyytensä ansiosta korvata monimutkaiset kemialliset suojaus- ja suojausryhmien poistovaiheet ja siten selektiivisesti poistaa glykosideja tietyiltä alueilta. Alkyyliglykosidien pitkän historian vuoksi entsyymien käyttöä glykosidien synteesissä ei kuitenkaan ole laajalti tutkittu ja sovellettu.
Sopivien entsyymijärjestelmien kapasiteetin ja korkeiden tuotantokustannusten vuoksi alkyylipolyglykosidien entsymaattinen synteesi ei ole vielä valmis päivitettäväksi teolliselle tasolle, ja kemiallisia menetelmiä suositaan.
Vuonna 1870 MAcolley raportoi "asetokloorihydroosin" (1, kuva 2) synteesistä dekstroosin (glukoosin) ja asetyylikloridin reaktiolla, mikä lopulta johti glykosidien synteesireittien historiaan.

Tetra-O-asetyyli-glukopuranosyylihalogenidien (asetohalogeeniglukoosien) havaittiin myöhemmin olevan käyttökelpoisia välituotteita puhtaiden alkyyliglukosidien stereoselektiivisessä synteesissä. Vuonna 1879 Arthur Michael onnistui valmistamaan tarkkoja, kiteytyviä aryyliglykosideja Colleyn välituotteista ja fenolaateista. (Aro-, kuva 2).
Vuonna 1901 Michael synteesoi laajan valikoiman hiilihydraatteja ja hydroksyylisiä aglykoneja, kun W. Koenigs ja E. Knorr esittelivät parannetun stereoselektiivisen glykosylaatioprosessinsa (kuva 3). Reaktioon liittyy SN2-substituutio anomeerisessa hiilessä ja se etenee stereoselektiivisesti konfiguraation inversiolla, jolloin esimerkiksi α-glukosidi 4 muodostuu aseobromoglukoosin välituotteen 3 β-anomeerista. Koenigs-Knorr-synteesi tapahtuu hopea- tai elohopeapromoottorien läsnä ollessa.

Vuonna 1893 Emil Fischer ehdotti perustavanlaatuisesti erilaista lähestymistapaa alkyyliglukosidien synteesiin. Tämä prosessi tunnetaan nykyään hyvin nimellä "Fischerin glykosidointi", ja se käsittää happokatalysoidun glykoosien ja alkoholien reaktion. Kaikissa historiallisissa selvityksissä tulisi kuitenkin mainita myös A. Gautier'n ensimmäinen raportoitu yritys vuonna 1874 muuntaa dekstroosia vedettömäksi etanoliksi suolahapon läsnä ollessa. Harhaanjohtavan alkuaineanalyysin vuoksi Gautier uskoi saaneensa "diglukoosia". Fischer osoitti myöhemmin, että Gautier'n "diglukoosi" oli itse asiassa pääasiassa etyyliglukosidia (kuva 4).

Fischer määritteli etyyliglukosidin rakenteen oikein, kuten ehdotetusta historiallisesta furanosidikaavasta voidaan nähdä. Itse asiassa Fischerin glykosidaatiotuotteet ovat monimutkaisia, enimmäkseen tasapainossa olevia α/β-anomeerien ja pyranosidi/furanosidi-isomeerien seoksia, jotka sisältävät myös satunnaisesti sitoutuneita glykosidioligomeerejä.
Näin ollen yksittäisiä molekyylilajeja ei ole helppo eristää Fischerin reaktioseoksista, mikä on ollut vakava ongelma aiemmin. Tämän synteesimenetelmän jonkin verran paranneltua Fischer otti myöhemmin käyttöön Koenigs-Knorr-synteesin tutkimuksissaan. Tätä prosessia käyttäen E. Fischer ja B. Helferich raportoivat ensimmäisinä pinta-aktiivisia ominaisuuksia omaavan pitkäketjuisen alkyyliglukosidin synteesin vuonna 1911.
Jo vuonna 1893 Fischer oli havainnut alkyyliglykosidien olennaiset ominaisuudet, kuten niiden korkean hapettumisen ja hydrolyysin kestävyys, erityisesti vahvasti emäksisissä väliaineissa. Molemmat ominaisuudet ovat arvokkaita alkyylipolyglykosideille pinta-aktiivisten aineiden sovelluksissa.
Glykosidointireaktioon liittyvä tutkimus on edelleen käynnissä, ja viime aikoina on kehitetty useita mielenkiintoisia glykosidien valmistusreittejä. Joitakin glykosidien synteesimenetelmiä on esitetty yhteenvetona kuvassa 5.
Yleisesti ottaen kemialliset glykosidointiprosessit voidaan jakaa prosesseihin, jotka johtavat monimutkaisiin oligomeeritasapainoihin happokatalysoidussa glykosyylinvaihdossa.

Reaktiot asianmukaisesti aktivoiduilla hiilihydraattisubstraateilla (Fischerin glykosidireaktiot ja vetyfluoridireaktiot (HF) suojaamattomien hiilihydraattimolekyylien kanssa) ja kinetiikkaa kontrolloivat, peruuttamattomat ja pääasiassa stereotaksiset substituutioreaktiot. Toinen menetelmätyyppi voi johtaa yksittäisten lajien muodostumiseen monimutkaisten reaktioseosten sijaan, erityisesti yhdistettynä säilytysryhmätekniikoihin. Hiilihydraatit voivat jättää ryhmiä ektooppiseen hiileen, kuten halogeeniatomeja, sulfonyyli- tai triklooriasetimidaattiryhmiä, tai ne voivat aktivoitua emästen vaikutuksesta ennen muuntamista triflaattiestereiksi.
Vetyfluoridin tai vetyfluoridin ja pyridiinin seosten (pyridiniumpoly[vetyfluoridi]) glykosyylifluoridit muodostuvat in situ ja muuntuvat tasaisesti glykosideiksi esimerkiksi alkoholien kanssa. Vetyfluoridin on osoitettu olevan voimakkaasti aktivoiva, hajoamaton reaktioväliaine; tasapainoinen autokondensaatio (oligomerointi) havaitaan Fischerin prosessin tavoin, vaikka reaktiomekanismi on todennäköisesti erilainen.
Kemiallisesti puhtaat alkyyliglykosidit soveltuvat vain hyvin erityisiin sovelluksiin. Esimerkiksi alkyyliglykosideja on käytetty menestyksekkäästi biokemiallisessa tutkimuksessa kalvoproteiinien kiteyttämiseen, kuten poriinin ja bakteerirodopsiinin kolmiulotteiseen kiteyttämiseen oktyyli-β-D-glukopuranosidin läsnä ollessa (tähän työhön perustuvat jatkokokeet johtivat Deisenhoferin, Huberin ja Michelin Nobelin kemianpalkintoon vuonna 1988).
Alkyylipolyglykosidien kehittämisen aikana stereoselektiivisiä menetelmiä on käytetty laboratoriotasolla erilaisten malliaineiden syntetisoimiseksi ja niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien tutkimiseksi. Niiden monimutkaisuuden, välituotteiden epävakauden sekä prosessijätteiden määrän ja kriittisen luonteen vuoksi Koenigs-Knorr-tyyppiset synteesit ja muut suojaryhmätekniikat aiheuttaisivat merkittäviä teknisiä ja taloudellisia ongelmia. Fischerin tyyppiset prosessit ovat suhteellisen vähemmän monimutkaisia ja helpompia toteuttaa kaupallisessa mittakaavassa, ja siksi ne ovat edullinen menetelmä alkyylipolyglykosidien tuotantoon suuressa mittakaavassa.